浙江中醫藥大學汪儀團隊發現內側隔核膽鹼能神經元在癲癇後認知障礙中作用機制

簡要回答

認知障礙是癲癇常見的併發症之一，可嚴重影響癲癇患者的生活質量[1]。認知障礙也是癲癇患者遠期不良預後的一個重要因素，迄今沒有有效的藥物和治療手段。闡明癲癇中認知障礙的機制及尋找干預手段是目前研究的重點方向。

海馬既是顳葉癲癇（耐藥率較高的一種癲癇類型）常見灶點，也是調節認知功能的高級中樞，被認為與癲癇後認知障礙存在潛在相關性[2]。其中海馬的活性受到來自內側隔核（medial septum, MS）膽鹼能的神經支配[3, 4]，可參與空間學習記憶以及如theta節律等多種生理性神經網絡功能[5-7]。來自中國浙江中醫藥大學汪儀團隊既往研究發現，內側隔核膽鹼能神經元可通過長投射到海馬的直接通路，增強生長抑素亞型的γ-氨基丁酸能神經元功能，從而發揮有效的抗癲癇發作的作用[8]。然而，內側隔核膽鹼能神經環路在癲癇後認知障礙中的作用和機制仍不明確。

浙江中醫藥大學汪儀團隊發現內側隔核膽鹼能神經元在癲癇後認知障礙中作用機制 ">

近期，浙江中醫藥大學汪儀團隊聯合浙江大學方嘉佳團隊以及青島大學王穎團隊在《中國神經再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）上發表了題為“Activation of medial septum cholinergic neurons restores cognitive function in temporal lobe epilepsy”的研究，其從臨牀和基礎兩個層面揭示了內側隔核膽鹼能神經元參與顳葉癲癇後認知障礙的關鍵作用，為癲癇後認知障礙的“膽鹼能假説”提供實驗依據，其有望為臨牀治療提供新的干預手段和潛在藥物靶點。

浙江中醫藥大學汪儀團隊發現內側隔核膽鹼能神經元在癲癇後認知障礙中作用機制 ">

汪儀等首先分析了顳葉癲癇患者的臨牀核磁共振成像數據，發現伴有海馬硬化的顳葉癲癇患者存在認知水平下降的現象，且其內側隔核體積減小。相關性分析發現，患者記憶商與內側隔核體積以及內側隔核與海馬之間的纖維連接呈較弱的正相關，這提示顳葉癲癇患者的認知障礙可能與內側隔核的功能有關。接着建立了海人藻酸誘發的顳葉癲癇小鼠模型，發現其在慢性自發期發生認知功能下降，內側隔核膽鹼能神經元缺失，且海馬中釋放的乙酰膽鹼（主要來自內側隔核）也明顯減少。提示內側隔核膽鹼能神經元可能在癲癇及癲癇後認知障礙中扮演着重要的角色。為進一步探究內側隔核中膽鹼能神經元在癲癇後認知障礙中的作用，在ChAT-Cre轉基因小鼠內側隔核轉染Caspase-3病毒，特異性清除內側隔核膽鹼能神經元，這可導致小鼠發生認知功能障礙。因此猜測特異性激活內側隔核膽鹼能神經元很有可能改善癲癇後的認知功能障礙。為驗證該猜測，進一步在ChAT-Cre轉基因小鼠內側隔核表達藥理遺傳學病毒hM3Dq，發現特異性激活內側隔核膽鹼能神經元能夠有效逆轉海人藻酸誘發的慢性顳葉癲癇小鼠模型空間記憶和新事物識別方面的障礙。同時，引入了海馬電點燃誘發的顳葉癲癇模型，並在內側隔核膽鹼能神經元表達光遺傳學病毒ChR2，這一次同樣發現小鼠出現明顯的認知功能障礙，且特異性激活內側隔核膽鹼能神經元能夠有效逆轉空間位置記憶和新事物識別障礙。因此得出內側隔核膽鹼能神經元是調控癲癇後認知障礙的潛在特異性靶點。為進一步探索內側隔核膽鹼能神經元改善癲癇後認知障礙的機制，在ChAT-Cre小鼠內側隔核中表達ChrisomR（紅光響應的陽離子通道），使其內側隔核膽鹼能神經元能夠被光遺傳學激活，同時在背側海馬錶達乙酰膽鹼的分子探針（ACh3.0），並通過光纖記錄監測背側海馬乙酰膽鹼的釋放情況。結果發現，當特異性激活內側隔核膽鹼能神經元時，背側海馬中乙酰膽鹼釋放出現實時增加，這提示內側隔核膽鹼能神經元可能通過海馬投射並增加釋放乙酰膽鹼來改善癲癇後認知障礙。

浙江中醫藥大學汪儀團隊發現內側隔核膽鹼能神經元在癲癇後認知障礙中作用機制 ">

綜上，實驗運用核磁共振成像、微透析、光/藥理遺傳學、光纖記錄等技術解析內側隔核膽鹼能神經元在癲癇後認知障礙中的作用及特徵，並闡明相關機制，為臨牀治療提供新的干預手段和潛在藥物靶點。但是實驗中對顳葉癲癇模型小鼠行為學測試，並不能模擬對臨牀患者記憶商的測試。內側隔核膽鹼能神經元存在乙酰膽鹼和γ-氨基丁酸的共釋放，而只分析了海馬中乙酰膽鹼的釋放。此外，釋放的膽鹼遞質如何改善癲癇後認知障礙，其下游調控的精確細胞機制及受體機制並未完全闡明。這些問題值得進一步研究。