英克西蘭：一年僅需打兩針的超長效降脂藥物，適合什麼人？

簡要回答

65歲的王爺爺一輩子兢兢業業，雖然不是一個多麼大的領導，但也是個重要的中層幹部，對工作和與組員們一向是認真負責。忙碌了大半輩子，最近幾年退休才算閒賦在家，退休以後時間充裕了，王爺爺才開始關注起自己的健康問題。

早在七八年前，王爺爺在公司每年組織的體檢中就發現自己的血脂偏高，彼時王爺爺每天為工作應酬忙得焦頭爛額，生活節奏不甚規律，飲食更是不用説了。
之後的幾年，其實年年體檢王爺爺都看見檢驗結果單上的血脂高於正常範圍，但是王爺爺沒放在心上，也沒時間去關注自己的身體如何。
就這樣過了幾年，就在退休之前，王爺爺發現自己每次休息不好或是工作疲勞之後都會胸口隱隱作痛；而且運動耐力也不如從前，以前爬個6層樓不在怕的，現在爬到3層就得歇一歇，不然胸口也感覺像壓了一塊大石頭一樣的胸悶。

王爺爺想着等退休了一定要去醫院好好檢查一下，現在退休了有大把的空閒時間，於是王爺爺在老伴的陪同下來到醫院。醫生為王爺爺化驗了血，做了心電圖和血管造影的檢查。發現王爺爺的血脂水平確實比正常範圍高出許多，而且重要的冠脈血管也不同程度的出現了堵塞的情況。
醫生建議王爺爺立即開始降脂治療和口服阿司匹林等冠心病二級預防治療。王爺爺來醫院之前曾聽患有多年高脂血症的老街坊説，現在有一種降血脂的新藥，一年只需要注射兩次，非常方便。

王爺爺便向醫生諮詢自己能不能用這個新藥，因為一下子每天要吃這麼多藥，王爺爺擔心會不會對自己的身體造成太大的負擔。醫生解釋説，不同的藥物有着不同的適應人羣，考慮到王爺爺才剛剛開始降脂治療，可以先從一線的基礎用藥開始服用，視血脂水平進一步調整治療方案。
高脂血症作為最常見的慢性病之一，起病較為隱匿，在疾病的早期幾乎沒有任何症狀，因此常常被人們忽視。但是高脂血症是一種代謝異常綜合徵，單獨的血脂代謝紊亂雖然不影響我們正常的工作生活，但是會帶來一系列的健康隱患。

目前有大量研究發現，血脂代謝紊亂是很多慢性疾病的背景病因之一。比如大家熟知的心臟病、冠心病、腦栓塞等心腦血管系統疾病，都與高血脂脱不了干係。同時高血脂也可能和高血壓相互促進、相互作用，形成一個惡性循環。
通常認為，高脂血症最常見也最為重要的危害主要是針對血管系統。這是由於血液循環中的低密度脂蛋白過多時，容易在血管壁中堆積，形成血管壁下的斑塊，最直接的影響就是血管直徑減小，造成我們所謂的血管堵塞或血管狹窄。
間接的影響則是造成血管壁功能不全，血管失去原有的彈性，即所謂的血管硬化，血管硬化也是造成老年人高血壓的重要病因之一。正常情況下，血液要經由血管運送至全身，而血管壁要承受血液流動帶來的壓力；血管狹窄如同堵車，血管硬化如同橡皮筋老化，都會增加斑塊破裂、血管栓塞甚至血管破裂出血的風險。

正是因為不同慢性病之間的緊密聯繫和彼此的相互作用，才會有越來越多的患者同時合併有多種慢性病。這對臨牀醫生的治療方案和藥物選擇提出了巨大的挑戰。因此才會有很多新型降脂藥物為解決此類問題而加快了研發的進程。
王爺爺提到的那種降脂新藥便是近幾年研發成功並上市的新型藥物之一。
這種一年只需要注射兩次的降脂藥物叫做Inclisiran，中文音譯為英克西蘭，商業定位是一種長效靶向降脂藥。

一、英克西蘭是如何降低血脂的?
英克西蘭隸屬於前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑（PCSK9），其主要作用靶點為低密度脂蛋白受體，既往曾經上市過的依洛尤單抗、阿利西尤單抗也屬於此類藥物，降脂機制與之有着異曲同工之妙。
一般來説，低密度脂蛋白是運輸血液中的脂肪成分至肝臟分解代謝的“壞脂蛋白”。肝臟細胞表面許多低密度脂蛋白受體，能夠識別並結合低密度脂蛋白，像是停車場的看守員一樣，準確識別本單位的內部車輛並自動放行，拒絕其他社會車輛進入停車場。
低密度脂蛋白和其受體結合後會被一同吞入肝細胞內，低密度脂蛋白被相應的酶或蛋白質降解，而低密度脂蛋白受體則會被循環利用，重新回到肝細胞表面，等待下一個低密度脂蛋白與之結合。
PCSK9的本質是一種蛋白酶，具有降解低密度脂蛋白受體的作用。而英克西蘭本質是一種人工合成的小干擾RNA，通過干擾上述PCSK9蛋白酶的RNA轉錄，而減少蛋白酶的生成。
從而使得低密度脂蛋白受體免於被降解，間接增加參加循環的低密度脂蛋白受體，從而提高肝臟處理低密度脂蛋白的能力以降低血液中的低密度脂蛋白水平。也正是因為這種對於靶向基因的抑制轉錄作用，英克西蘭也被稱為靶向降脂藥。
作為降脂新藥，英克西蘭有哪些特殊之處呢？

二、英克西蘭的藥物療效
英克西蘭具有良好的穩定性，其分子結構中有着鹼基的化學修飾，增加了藥物的遞送能力，使得藥物的作用時間延長，可以通過靜脈注射或皮下注射給藥。藥物的I期臨牀試驗結果顯示，藥物經皮下注射後，6個小時即可達到藥物濃度的峯值【1】。
英克西蘭的降脂效果也十分顯著。國外進行的I期及II期臨牀研究顯示，單劑量給藥的患者，血液中的PCSK9濃度和低密度脂蛋白水平較基線水平能夠分別下降約70%和40%；多劑次給藥者，上述指標可進一步下降至83%和59%，而且作用效果可維持約180天以上【1】。
同時該藥還具有良好的用藥安全性，英克西蘭主要通過肝臟代謝、腎臟排出。其與肝臟有着較強的結合能力，有利於減少不良反應的發生。目前國內外臨牀試驗觀察到的不良反應主要為注射部位反應、咳嗽、骨骼肌疼痛、鼻咽炎、頭痛、背痛和腹瀉等，且均為輕到中度，無需停藥或減藥便可緩解。
再者，該藥對於腎臟功能不全的患者也比較友好，因為其血漿半衰期較短，有臨牀試驗對比不同程度腎臟功能損傷患者和正常受試者對於該藥的耐受情況，兩組實驗人羣之間沒有見到明顯差別。説明腎臟功能不全患者無需調整用量。

三、英克西蘭適用哪些人羣？
目前臨牀針對初診的高脂血症患者，首選及一線用藥仍舊是他汀類藥物，他汀類藥物需要每日規律服用，能夠減少膽固醇的生成，降低血液中的低密度脂蛋白水平。
同時大量研究顯示，他汀類藥物還能夠降低患者發生心肌梗死和腦卒中的風險，被認為具有良好的血管保護效果。
但是他汀類藥物作為應用最為廣泛的藥物之一，全世界範圍也有許多關於其不良反應的相應報道，通常與他汀類藥物最大量使用相關。
有報道的不良反應包括肝功能異常、肌肉併發症、新發糖尿病等。
在臨牀使用中，一定數量的患者因為出現不能耐受他汀類藥物的不良反應而停藥，使得這類患者的用藥選擇陷入困境；還有一些患者初診時的血脂基礎水平較高，經他汀類藥物控制後，血脂水平仍未能達到理想指標。
因此，英克西蘭的出現對於解決以上問題提供了良好的解決方案。
首先，作為一種長效降脂藥物，每年僅需注射2次，減輕了患者的用藥負擔，適用於依從性較差或者不能規律服藥的老年患者。像是臨牀上常用的他汀類藥物，需要患者每天服用；既往其他的同類型單抗降脂藥物，如依洛尤單抗和阿利西尤單抗，每年需要注射12-26次【1】。
過於頻繁的用藥往往使得患者依從性下降，這也是導致血脂控制不良的原因之一。而且該藥物在較大的温度範圍內都具有良好的穩定性，因此無需像某些單抗藥物一樣，需要冷藏保存。極大地改善了患者對於藥物的可及性和使用的便捷性。
其次，按照國內最新血脂控制指南所建議的，對於大劑量他汀類藥物出現不良反應且不能耐受者，可以將英克西蘭作為代替藥物；對於中等劑量他汀類藥物聯合其他藥物開啟二聯治療仍然不能講血脂水平降至理想範圍者，可以啟用PCSK9抑制劑治療。

如果患者初診時低密度脂蛋白基線水平較高，如服用他汀類患者低密度脂蛋白水平大於等於2.6mmol/L，或是未服用他汀類患者大於等於4.9 mmol/L，且其他藥物控制效果不良的高危人羣，也可直接啟用PCSK9抑制劑治療【2】。
目前以動脈粥樣硬化性疾病為主的心血管疾病已經上升為我國城鎮居民的第一位主要死因，高脂血症作為其中最為重要的致病及進展因素，警示着大家不能像王爺爺那樣對其掉以輕心，血脂管理容不得半點馬虎。
以英克西蘭為代表的前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑作為降脂藥物中新興力量，以其高效、長效、安全以及穩定等特性及優勢，為許多心血管系統疾病的高危人羣及高脂血症人羣提供了良好的臨牀用藥問題解決方案。
但是不同的藥物有着不同的適應人羣。對於英克西蘭來説，該藥對於不能耐受大劑量他汀類藥物及低密度脂蛋白基線較高或是他汀類等其他藥物降脂效果欠佳的患者，更為適合作為替代選擇，以改善這類患者的長期預後。